Helyes Zsuzsanna (egyetemi tanár)
E-mail: zsuzsanna.helyes@aok.pte.huA kapszaicin-érzékeny érzőideg-végződések, amelyek amellett, hogy a fájdalomérzést közvetítik és a hiperalgéziát okoznak, belőlük felszabaduló gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító hatású szomatosztatin közvetítésével szisztémás gátló efferens hatásokat vált ki. Kutatócsoportunk ezen érzőideg-végződések szerepének, aktivációjának és szenzitizációjának komplexitását vizsgálja számos állatmodellben, különös tekintettel a krónikus betegségmodellekre. Vizsgáljuk az idegsejtek membránjában található ioncsatornák és receptorok közötti kapcsolatokat, a felszabaduló neuropeptideket, immunsejtekből és gliasejtekből származó mediátorokat, valamint a szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz (SSAO) szerepét a fájdalomban. Tisztázni szeretnénk a szomatosztatin, a hipofízis adenilát-cikláz aktiváló polipeptid (PACAP), valamint a tachykinin hemokinin-1 (HK-1) szerepét, specifikus célmolekuláit és jelátviteli mechanizmusait a neuronális, vaszkuláris, immun és glia funkciókban, neurodegeneratív és neuroinflammációs folyamatokban. Két új transzmitter mechanizmust fedeztünk fel krónikus neuropátiás fájdalomban, stresszben és depresszióban: a gátló neuromodulátor szomatosztatint az sst4 receptoron keresztül és a serkentő HK-1-et. Leírtuk a kapszaicin-érzékeny peptiderg szenzoros rendszer új szabályozó funkcióját stressz-okozta változásokban, elsősorban fájdalomban. Fájdalommodellekben vizsgáljuk a centrális szenzitizációs mechanizmusokat, a glia-neuron interakciókat és a nocicepció-stressz útvonalakat 4 fő mediátor/célpont vonatkozásában: a) Tranziens receptorpotenciál Ankyrin 1 és Vanilloid 1 (TRPA1/TRPV1) aktiváció és SSAO termékek, b) PACAP és receptorai, c) szomatosztatin sst4 receptor és d) HK-1.Elindítottuk új komplex hatásmechanizmusú SSAO-gátlónk klinikai fejlesztési projektjét neuropátiás fájdalom kezelésére.A szomatosztatin felszabadul az aktivált kapszaicin-érzékeny érzőidegekből, amely fájdalomcsillapító hatást közvetít, elsősorban a Gi-proteinhez kapcsolt sst4 receptoron keresztül. Az sst4 ígéretes célpont az új fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő szerek fejlesztésére, mivel az sst2, sst3 és sst5 receptorokkal ellentétben nem közvetít endokrin hatásokat. Bizonyítékokat szolgáltattunk arra vonatkozóan is, hogy az sst4 aktiváció közvetlenül gátolja a nociceptív neuronális aktivitást. Az sst4 a fájdalomban, stresszben és depresszióban érintett agyterületeken expresszálódik, például a kéregben, a striatumban, a hippocampusban, az amygdalában és a gerincvelő hátsó szarvában. Az sst4 nemcsak a központi fájdalomérzékelés gátlásának fontos célpontja, hanem szorongás- és depresszióellenes hatásokat is eredményez. Jelenleg kis molekulájú sst4 agonista gyógyszerjelöltek szintézisén és tesztelésén dolgozunk a Gyógyszerkutatási és Fejlesztési Nemzeti Laboratórium keretében és ipari partnerünkkel, az Algonist Gmbh-val közösen.A HK-1 központi fájdalomkeltő és stressz/depressziót gátló hatások széles skálájával rendelkezik, amelyek nem hasonlítanak a P anyagéhoz, és függetlenek a tachikinin NK-1 receptor aktiválásától. A célpont azonosítása és a jelátviteli mechanizmusok feltérképezése új gyógyszerfejlesztési perspektívákat jelenthet. Szőke Éva csoportja bizonyította, hogy az érzőideg-végződések membránjának lipid mikrodoménjei (lipid raftok), amelyek a TRPV csatornákat körülveszik, a perifériás fájdalomcsillapítás fontos célpontjai lehetnek. Számos lipid raft módosító vegyület, köztük a koleszterint depletáló ciklodextrinek, hatásait vizsgáljuk primér szenzoros neuronkultúrákon és egérmodellekben. A perifériás és centrális szenzitizációs mechanizmusok azonosítását célozzuk primér krónikus fájdalomállapotokban, mint a Komplex Regionális Fájdalom Szindróma, fibromyalgia, hátfájás és nem gyulladásos artritisz, betegekben és állatmodellekben, multi-omikai megközelítések (perifériás vér mononukleáris sejtek, plazma), agyi képalkotás (fMRI, manganázzal erősített mágneses rezonancia képalkotás), klinikai és pszichológiai vizsgálatok segítségével.
Neuropátiás fájdalom, Complex Regionális Fájdalom Szindróma, Reumatoid artritisz, Fibromialgia, Migrén, COPD
TKP2021-EGA-16 Studying brain function and disease using a multidisciplinary approach 2022-2025
National Brain Research Program 3.0 2022-
RRF-2.3.1-21-2022-00015 National Laboratory for Drug Research and Development 2022-2026
OKTA Dr. Szőke Éva OTKA NKFIHA K 138936 A Investigation of the role of lipid raft in TRP ion channel activation: analyses of new analgesic mechanisms 2021-2024
OTKA Dr. Helyes Zsuzsanna NKFIH K 138046 Identification of pain sensitization mechanisms in rheumatoid arthritis 2021-2025
TKP2021-EGA-13 National Research, Development and Innovation Fund of Hungary 2022-2025
ELKH projekt: Cooperation in internationally recognised biomedical research area 2021-2022
ELKH-PTE Chronic Pain Research Group 2022-2026
OTKA Dr Borbély Éva NKFIH FK 137951: Investigation of the regulatory role of hemokinin-1 in mouse models of depression and its comorbidities
IC IV. PhD és TDK konferencia
In Memoriam Prof. Dr. Ábrahám István Miklós